Hoe krijg je gentherapie op maat?
Een trouwjurk, een keukenkast of een kledingkast. Ze vragen om maatwerk. Want hoe beter ze op maat zijn, hoe beter ze passen bij wat je nodig hebt. Dat geldt ook voor gentherapie. Daarbij is maatwerk ook enorm belangrijk. Wetenschappers passen hun gentherapieën continu aan om te zorgen dat ze precies op de goede plek in iemands lichaam terechtkomen. Zodat ze daar aan de slag kunnen gaan om een kapot gen te repareren of te vervangen voor een nieuw gen.
In totaal zijn er meer dan 7000 zeldzame, genetische en vaak erfelijke ziekten waarvoor in de meeste gevallen nog geen behandeling bestaat. Gentherapie kan voor een aantal van deze zeldzame en erfelijke ziekten een oplossing zijn.1
Het idee achter gentherapie is dat patiënten gezond of aangepast erfelijk materiaal krijgen geïnjecteerd. De techniek is daarbij om te zorgen dat het in het juiste orgaan of lichaamsweefsel terechtkomt.2
Therapeutische cellen afleveren
Een veelgebruikte vorm van gentherapie is de zogenaamde ‘vector-gemedieerde gentherapie’. Die is gebaseerd op de natuurlijke neiging van virussen om menselijke cellen binnen te dringen. Als een virus eenmaal binnen is gedrongen, laat het zijn eigen genetische materiaal los. Het mechanisme van de cel wordt vervolgens gebruikt om het DNA-materiaal van het virus verder te kopiëren en uiteindelijk te verspreiden over je hele lichaam. Wetenschappers hopen dat ze dit principe kunnen gebruiken bij gentherapie. Hiervoor ontwerpen ze speciale vectoren die de aangepaste genen naar de juiste plek in het lichaam brengen.3
De theorie is veelbelovend. Je verpakt genetisch materiaal in een onschuldig gemaakt virus, ook wel een virale vector genaamd. Je kunt zo’n vector vergelijken met een envelop die je op de bus doet. Hij vindt vanzelf de weg naar het adres van bestemming.4
Als de vector op de goede locatie in het lichaam aankomt, laat hij het genetische materiaal los in bijvoorbeeld spiercellen, zenuwcellen of levercellen. En dan kan het de zieke genen vervangen, repareren of deactiveren.4
De zoektocht naar geschikte virussen is een enorme uitdaging
In de praktijk is de zoektocht naar geschikte virussen een enorme uitdaging gebleken. Het menselijk lichaam heeft zich door de eeuwen heen namelijk zo sterk geëvolueerd dat het inmiddels zeer goed in staat is om virussen te bestrijden.3
’’Wat we proberen te doen met gentherapie is vectoren gebruiken die zijn afgeleid van virussen om genetisch materiaal toe te dienen. De grootste uitdaging hierbij is om het natuurlijke vermogen van ons lichaam om virussen te bestrijden, te omzeilen,’’ zegt Sury Somanathan, gentherapieonderzoeker bij Pfizer.3
In de praktijk is de zoektocht naar geschikte virussen een enorme uitdaging gebleken.
Wereldwijd proberen wetenschappers - en ook die van Pfizer - daarom vectoren te ontwikkelen die van virussen zijn afgeleid en toch door het lichaam worden geaccepteerd. In de afgelopen jaren heeft Pfizer besloten om zich bij de zoektocht naar geschikte vectoren te richten op het ‘adeno-geassocieerde virus’ (AAV).3
In de natuur komen er wel honderden varianten van AAV voor, zowel bij mensen als bij dieren. Het AAV-virus is heel onschuldig en maakt mensen niet ziek, en is daardoor geschikt om genetisch materiaal naar cellen te vervoeren.3
Eiwitschaal als belangrijkste gereedschap
’’Na meer dan 50 jaar onderzoek naar vectoren hebben we een omslagpunt bereikt’’, vertelt Anna Tretiakova, gentherapie-onderzoeksleider bij Pfizer.3
Met het AAV lijkt nu de juiste gereedschapskist te zijn ontwikkeld om vectoren te maken die de gewenste eigenschappen hebben om gezond of aangepast erfelijk materiaal het lichaam in te brengen.3
Eén van de belangrijkste onderdelen van een AAV-vectorontwerp is de ‘capside’. Dit is een harde eiwitmantel in het omhulsel van een virus. Hierin zit het genetisch materiaal opgesloten. De capside werkt als een soort GPS-systeem en zorgt ervoor dat de vector (de enveloppe) automatisch zijn juiste bestemming bereikt.3
Van de adeno-geassocieerde virussen zijn inmiddels verschillende varianten bekend die kunnen worden ingezet als vector. Elke AAV heeft een eigen vermogen om zich te richten op een bepaalde cel- of weefselsoort. AAV2 is de vector die tot nu toe het meest is bestudeerd. Deze staat bekend als de DNA-enveloppe die naar de cellen in de spieren, hersenen en nieren gaat.3
AAV van de volgende generatie
Wetenschappers hebben inmiddels een nieuwe generatie onderzoeksmiddelen tot hun beschikking. De verwachting is dat de volgende generatie AAV zich dan ook gaat aandienen. Er worden nu al manieren gevonden om de eiwitschaal van de vector verder te optimaliseren. Daarmee kan de vector zich nog concreter richten op specifieke celtypen.3
Met een nieuwe techniek, die bekend staat als ‘het door elkaar schudden van de eiwitmantels’, worden bestaande virussen in stukken gehakt. Hiermee wordt DNA gemengd om tot nieuwe hybride versies te komen. Daarna wordt onderzocht in hoeverre deze zich kunnen richten op bepaalde celtypen.3
Er worden nu al manieren gevonden om de eiwitschaal van de vector verder te optimaliseren.
Een andere nieuwe techniek maakt gebruik van de structurele gegevens uit röntgenkristallografie, cryo-elektronenmicroscopie en machine learning (een vorm van artificiële intelligentie). Hiermee wordt geprobeerd nieuwe versies van AAV te maken die op de gewenste eigenschappen kunnen worden getest.3
Ontwijken van immuunrespons
Een belangrijke onderzoeksvraag binnen de ontwikkeling van de gentherapie is hoe je een reactie van het immuunsysteem op een AAV-vector kunt voorkomen. In de praktijk komt het nogal eens voor dat mensen al ergens in hun leven in aanraking zijn gekomen met een AAV en daarom antilichamen hebben ontwikkeld. Die kunnen dan voorkomen dat de vector zijn werk kan doen. Of zelfs leiden tot een vervelende, ongewenste ontstekingsreactie.3
Onderzoekers ontwerpen daarom ondertussen alweer nieuwe AAV-vectoren. Die moeten deze problemen verminderen of helemaal voorkomen. En daarmee gaat de zoektocht naar gentherapie op maat verder.3
