Eiwitten ontrafelen met een biologische ‘tunnelbuis’
Eiwitten zijn enorm belangrijk voor de groei, het herstel en het behoud van je lichaam. Maar ook spelen ze een rol bij ziekteprocessen. Daarom is het belangrijk om eiwitten tot in detail te kunnen analyseren. Dat kan met behulp van zogenaamde nanopores. Sabine Straathof deed hier onderzoek naar en won de Pfizer Prijzen voor Life Sciences 2021. ’’Wat ik heb bedacht, werkt en dat vind ik ontzettend gaaf.’’
Al van jongs af aan is Sabine gefascineerd door wat er allemaal gebeurt in je lichaam als je ziek wordt. ’’Wat gebeurt er met alle eiwitten die daarbij een rol spelen? Ik vond DNA en alle kleine moleculen van het leven al snel veel interessanter dan grote, tastbare organen.’’
Als proteïne-engineer kan de promovenda van de Rijksuniversiteit Groningen eiwitten aanpassen om hun functie te veranderen. Tijdens haar masterstage bestudeerde ze een nieuwe, zeer gevoelige methode om eiwitten te analyseren met behulp van zogenaamde nanoporiën. In de toekomst kan deze methode een belangrijke bijdrage leveren bij het ontrafelen van ziekteprocessen door de eiwitten die daarbij een rol spelen te meten.
Een eiwit dat lijkt op een tunnelbuis
Haar masterstage begon ze bij het vooraanstaande California Institute of Technology in Pasadena (Verenigde Staten) bij Nobelprijswinnaar Frances Arnold. Door corona moest ze terug naar Nederland. Ze belandde op de afdeling chemische biologie van de Universiteit Groningen en stortte zich op onderzoek naar de ‘biologische nanoporie’. Haar Groningse professor Giovanni Maglia en de jury van de Pfizer Prijzen voor Life Sciences zijn zeer onder de indruk van Sabines labkwaliteiten.
De wetenschapper geeft uitleg over haar onderzoek naar nanoporiën. Ze vertelt dat het een eiwit is dat ‘lijkt op een tunnelbuis’. Je kunt een nanoporie inbedden in een celmembraan en er een voltage opzetten. Vervolgens kun je er moleculen doorheen laten stromen. Op het moment dat er deeltjes door de nanoporie vloeien, blokkeert een deel van de stroom - die altijd consistent is. Door te meten hoe groot de blokkade is, kun je bepalen welk eiwit er door de nanoporie gaat.
Al langere tijd worden nanoporiën gebruikt voor het sequensen van DNA. ’’Al je lichaamscellen bevatten hetzelfde DNA. Dat is de bouwtekening van je lichaam. Maar niet al het DNA staat ‘aan’ in elke cel. Wat er daadwerkelijk gebouwd wordt van de bouwtekening, bepaalt de functie van de betreffende cel. Zo wordt een oog een oog en niet een lever.’’
Spatiotemporeel
Wetenschappers willen weten welke eiwitten bij zo’n bouwproces betrokken zijn. Hoeveel eiwitten er zijn, hoe actief zij zijn en op welk moment, somt Sabine op. ’’De verhouding tussen tijd, hoeveelheid en locatie noem je ‘spatiotemporeel’. Die informatie zegt veel over hoe gezonde cellen en hoe een gezond lichaam werkt’’, legt ze uit. ’’Maar het vertelt ook wanneer een cel uit balans is en alles niet zo goed werkt. En wat je daar eventueel aan kunt doen.’’
Ze noemt corona als voorbeeld. Het lukte wetenschappers snel om het DNA van het virus te ontrafelen en op basis daarvan vaccins te ontwikkelen. ’’Maar je komt niet te weten wat een virus precies doet met het lichaam’’. De benauwdheid die veel coronapatiënten ervaren komt door een bepaalde disbalans van eiwitten. ’’Dat wil je graag kunnen meten.’’
Het is volgens Sabine betrekkelijk eenvoudig om DNA-moleculen af te lezen met hulp van nanoporiën. DNA-moleculen hebben een simpele structuur en zijn negatief geladen. Ze laten zich makkelijk door een nanoporie leiden, naar de positieve pool toe.
‘De benauwdheid die veel coronapatiënten ervaren komt door een bepaalde disbalans van eiwitten. Dat wil je graag kunnen meten.’
Met andere deeltjes, zoals eiwitten, is dat ingewikkelder. Eiwitten zitten complexer in elkaar en bestaan uit vele deeltjes die stuk voor stuk positief of negatief geladen kunnen zijn. Hoe krijg je die dan toch door een nanoporie?
’In die nanoporie kun je mutaties maken’
De promovenda heeft naar eigen zeggen geprobeerd om ‘dat probleem te fiksen’.
’’Dat is aardig gelukt. In die nanoporie kun je mutaties maken. Je kunt de binnenkant van de tunnel een beetje veranderen. Daardoor verleng je de interactie met alle peptides, de eiwitten die er doorheen stromen.’’ Ook ontdekte ze dat het helpt om de zuurgraad van de omgeving van de nanoporiën te veranderen. ’’Daarmee krijg je een iets uniformere verdeling van je lading en krijgt je signaal een iets hogere resolutie.’’
Sabine vertelt dat haar werk deels uit onderzoek en screenen bestond. ’’Daarnaast zit er een stuk wetenschap aan. Omdat ik probeerde te begrijpen waarom er gebeurt wat er gebeurt.’’
Bij haar onderzoek gebruikt ze het eiwit lysozyme. Andere onderzoekers gebruikten voor eerdere studies naar nanoporiën synthetische eiwitten. ’’Vorige studies wilden alleen maar aantonen dat deze methode werkt. Mij is het gelukt om te laten zien dat het werkt onder imperfecte omstandigheden, zoals in een natuurlijke situatie.’’
Kans op uitzaaiingen
Maar wat kun je nou met deze meetmethode in de praktijk?
Sabine geeft uitleg. ’’Als iemand kanker heeft wil je weten om welk type het gaat en hoe groot de kans is op uitzaaiingen. Dan kun je dit doen door de concentratie van bepaalde eiwitten in de tumor te meten.’’
De nieuwe methode kent ook andere toepassingen. ’’Je kunt bloedwaarden meten, exotische dieren identificeren. Of je kunt de kwaliteit van voedsel testen door te meten of er eiwitten van ziekteverwekkende bacteriën in zitten.’’
Dit kan nu allemaal ook al worden gemeten met behulp van massaspectrometers. ’’Dat zijn grote, dure apparaten. Ons systeem past op een USB-stick en die kun je uiteindelijk misschien aflezen via je telefoon. Zo kan een medische expert meteen over meetresultaten beschikken.’’
Biologische nanoporie als meetinstrument
Ze is ontzettend blij met het winnen van Pfizer Prijs voor Life Sciences 2021. ’’Met het prijzengeld ga ik een mooie sofa kopen.’’ Sabine wist dat haar scriptie goed in elkaar zit. ’’Ik zat in Amerika in lockdown en kon veel tijd en energie stoppen in het verbeteren van mijn schrijfwerk. Ook is mijn onderzoek aardig rond. Maar je weet niet tegen wie je het opneemt. Ik vind dit echt heel tof.’’
Het onderzoek met de biologische nanoporie als meetinstrument gaat door. ’’Heel gaaf dat het wordt voortgezet. Iemand anders uit mijn lab gaat hierop promoveren. Het idee wordt ook verwerkt in een bedrijf.’’
Zelf is ze ook gestart met promotieonderzoek in Groningen. ’’In je bloed zitten heel veel moleculen en hormonen in een lage concentratie. Die willen we ook kunnen meten. Met een techniek die we nu ontwikkelen, kan dat.’’
Zó ziet ze haar toekomst voor zich. ’’Ik vind het cool dat je eiwitten een nieuwe biologische toepassing kunt geven. Doordat je het stapje voor stapje verandert, kun je er echt iets nuttigs van maken.’’
Ongeneeslijke ziekten voorkomen
Het kunnen meten van individuele eiwitten kan helpen bij de zoektocht naar de oplossing voor ziekten die nu nog ongeneeslijk zijn. ’’Bij systeemziekten zoals kanker, diabetes en stofwisselingsziekten gaan zoveel dingen tegelijkertijd fout dat het lichaam het niet kan oplossen. En ook kan één medicijn niet de oplossing zijn.’’ Met behulp van de technieken waar in Groningen aan wordt gewerkt, lukt het wellicht wel om zulke ziekten op tijd te herkennen, en dus te voorkomen. ’’Zoals nu ook met het uitstrijkje gebeurt. Daarmee kun je zien of baarmoederhalscellen onrustig zijn en dus baarmoederhalskanker kunt voorkomen’’. Het screenen van ziekten kan echter behoorlijk prijzig zijn. ’’Met de technieken waar wij mee bezig zijn, wordt testen veel goedkoper en voor iedereen toegankelijk. Dan kun je wel veel meer gaan screenen en hopelijke vele ziektegevallen voorkomen.’’
