‘Hopelijk eindigt ‘LEI-800’ als een nieuw antibioticum’

Jeroen Punt studeerde ‘Life Science & Technology’ aan de TU Delft en Universiteit Leiden en stuitte bij de zoektocht naar een geschikt afstudeerproject op de onderzoeksgroep molecular physiology van professor Mario van der Stelt. ’’Zijn lab houdt zich normaal bezig met onderzoek naar kanker en neurotransmitters’, vertelt Jeroen. ’’Maar ik kon meedoen aan een onderzoek naar de ontwikkeling van nieuwe antibiotica. Dat leek me een mooie uitdaging.’’

Ruim 350 stofjes

Voordat Jeroen aan zijn stage begon, waren zijn collega’s  een databank van het lab ingedoken waarin 352 stofjes zitten en onderzochten of deze bacteriedodend zijn. “Wat dit onderzoek heel interessant maakt, is dat je chemische stofjes loslaat op gram-negatieve bacteriën die daar in eerste instantie niet voor zijn ontwikkeld.’’ Uiteindelijk leverde het doorspitten van de database van het lab een aantal veelbelovende stoffen op die in staat bleken om bacteriële groei te remmen.

Zelf is Jeroen onderzoek gaan doen met één van deze veelbelovende stoffen: ‘BBO79’. ’’Dat stofje is ooit eens in het lab ontwikkeld voor onderzoek naar Flt3, een eiwit dat een rol speelt bij acute lymfatische leukemie.’’
 

Systematische veranderingen aanbrengen aan een molecuul

Voordat Jeroen aan het project begon, waren zijn collega-onderzoekers al met ‘BBO79’ in de weer geweest, vertelt hij. ’’Wat je normaal doet in een lab, is dat je systematische veranderingen aanbrengt in een molecuul. Vervolgens onderzoek je wat gunstige veranderingen zijn en probeer je die te combineren.’’

Hoewel ‘LEI-800’ een potent antibioticum bleek, was de weg naar de ontwikkeling van een nieuw antibioticum ook hierna nog lang. Ondanks de hoge antibacteriële activiteit, kwam ‘LEI-800’ moeilijk de cel in en werd het relatief snel afgebroken bij experimenten in muizen. “Om die problemen op te lossen, is het handig om te weten waarom ons stofje nou precies bacteriën doodt. Dat wil je weten om er later nog meer gerichte veranderingen in aan te kunnen brengen zonder dat je antibacteriële activiteit verliest.’’

Vorm van bacteriën

Daarmee begon het tweede deel van zijn project: met behulp van een microscoop uitzoeken waarom ‘LEI-800’ bacteriën doodt. ’’Afhankelijk van de manier waarop je een bacterie doodt, gaat hij er heel anders uitzien onder een microscoop’’, zegt Jeroen. ’’Een bacterie ziet er bijvoorbeeld eerst uit als een bolletje of een staafje. Maar als je hem ‘behandelt’ met antibioticum wordt hij opeens heel lang of heel dik. Of hij krimpt ineen.’’

Aan de hand van de vorm die de bacteriën kregen nadat ze in aanraking waren geweest met ‘LEI-800’, vermoedden Jeroen en zijn collega’s dat hun stof ingrijpt op de DNA-replicatie van de bacterie. ’’’LEI-800’ zorgt ervoor dat de bacterie zich niet meer zo goed kan vermenigvuldigen en daardoor legt hij het loodje.’’

Er zijn alleen ook weer allerlei enzymen betrokken bij DNA-replicatie. ’’Vervolgens hebben we uitgevogeld dat één specifiek enzym, ‘DNA gyrase’, verantwoordelijk is voor het doden van bacteriën. Door middel van een proef met het geïsoleerde ‘DNA gyrase’ konden we aantonen dat ‘LEI-800’ dit enzym enorm sterk remt.’’

Achteraf is hij blij dat hij ‘toevallig’ in het antibiotica-onderzoek is gerold. ’’Het onderzoek was qua onderzoekstechnieken heel breed. In het lab kon ik aan de slag met scheikunde, microscopie en uiteindelijk ook met moleculaire biologie. Daarnaast zitten bacteriën biologisch gezien vrij eenvoudig in elkaar. Zodat ook een scheikundige als ik het goed kan begrijpen.’’

Jeroen is blij met de tweede plek die hij met zijn scriptie heeft behaald bij de Pfizer Jong Talent Award voor jonge veelbelovende onderzoekers. Het gewonnen prijzengeld investeert hij in een nieuwe gitaar. ’’Wat overblijft gaat in het gapende gat dat studieschuld heet’’, grapt hij.
 

‘Ook hierbij kan ik biologie en scheikunde combineren’

De verdere ontwikkeling van ‘LEI-800’ heeft hij uit handen gegeven. ’’Hopelijk neemt een geneesmiddelenbedrijf de stof over om het verder door te ontwikkelen tot een nieuw antibioticum.’’